Cáncer hereditario

La mayoría de los cánceres no se heredan. Aparecen por alteraciones que las células van acumulando a lo largo de la vida, por azar y por factores ambientales. Sin embargo, se estima que entre un 5% y un 10% de los tumores se relacionan con una variante genética heredada que aumenta la predisposición a desarrollarlos.

Heredar una de esas variantes no significa que se vaya a tener cáncer. Significa que el riesgo es mayor que el de la población general. La probabilidad de que esa predisposición llegue a manifestarse se llama penetrancia, varía mucho de un gen a otro y también dentro de una misma familia. Por eso hablamos de predisposición o de riesgos.

Conviene no confundir el Estudio de Cáncer Hereditario con el perfil genético tumoral, el cual analiza alteraciones que solo están en las células del tumor y no se transmiten a los hijos. El Estudio de Cáncer Hereditario analiza variantes presentes en todas las células del organismo, que sí pueden heredarse y que por tanto pueden afectar también a los familiares.

No todas las personas necesitan un estudio genético. Existen unos criterios que nos indican cuando un determinado tipo de cácer tiene mayor probabilidad de ser hereditario y que deben valorarse en una consulta especializada:

• diagnóstico de cáncer a una edad más temprana de lo habitual
• varios familiares de la misma rama familiar (materna o paterna), con el mismo tumor o con tumores relacionados entre sí
• dos o más tumores en la misma persona, o afectación bilateral
• tumores poco frecuentes o con características concretas, como el cáncer de mama en varón o el cáncer de ovario de alto grado
• una variante patogénica ya identificada en un familiar.

Como referencia de magnitud, la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) señala que alrededor del 6% de las pacientes con cáncer de mama presentan una variante patogénica en genes de alto riesgo como BRCA1, BRCA2 o PALB2, y cerca del 15% de los cánceres de ovario de alto grado tienen una variante germinal identificable.

Cuando se cumple alguno de estos criterios no implica que exista un síndrome hereditario. Implica que merece la pena estudiarlo con un profesional.

El estudio se realiza sobre una muestra de sangre o de saliva, no sobre el tumor. Se analizan genes cuya alteración se asocia a una mayor predisposición a determinados cánceres, agrupados habitualmente en paneles según la sospecha clínica, o mayor penetracia y expresividad:

• Síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario: BRCA1, BRCA2, PALB2 y otros genes de riesgo moderado como ATM o CHEK2.
• Síndrome de Lynch, que predispone a cáncer colorrectal, de endometrio y otros: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 y EPCAM.
• Poliposis y otros síndromes digestivos: APC, MUTYH y genes relacionados.
• Otros síndromes menos frecuentes, según los antecedentes de cada familia.

Cada variante identificada se clasifica siguiendo los criterios internacionales de ACMG y AMP, que ordenan los hallazgos en cinco categorías, desde benigno hasta patogénico. Esta clasificación es la que determina si un resultado tiene consecuencias clínicas o no, y por es tan importante la experiencia de quién lo interpreta.

La elección del estudio genético más adecuado se determina en la consulta de asesoramiento genético, a partir de la historia personal y familiar. Estudiar más genes de los necesarios no siempre mejora el resultado, ya que puede incrementar la incertidumbre diagnóstica, aumentando la probabilidad de encontrar hallazgos de significado incierto.

Si se identifica una variante patogénica, la información cambia el manejo clínico de forma concreta:

• permite establecer un seguimiento más precoz e intensivo, adaptado al riesgo real. Por ejemplo, en el síndrome de Lynch las recomendaciones europeas contemplan colonoscopia de vigilancia cada uno o dos años en personas asintomáticas.
• abre la puerta a valorar medidas de reducción de riesgo, siempre de forma individualizada y consensuada.
• en determinados tumores puede tener implicaciones terapéuticas, ya que algunas alteraciones hereditarias condicionan la respuesta a tratamientos concretos.
• y permite ofrecer un estudio dirigido a los familiares. Es lo que se conoce como estudio en cascada, proporcionadno un beneficio familiar, ya que quienes no heredan la variante, no tienen ese mayor riesgo y pueden dejar de someterse a controles exhaustivos.

Si no se identifica ninguna variante, el resultado reduce la probabilidad de que exista un síndrome hereditario conocido, pero no la elimina. Si la historia familiar es llamativa, el seguimiento seguirá guiándose por esos antecedentes aunque el estudio genético no haya encontrado la causa.

Un resultado negativo no descarta el riesgo. Puede haber genes sin evidencia conocida o alteraciones que las técnicas actuales no detectan. Por eso la historia familiar sigue teniendo valor por sí misma.

Pueden aparecer variantes de significado incierto (VUS). Son cambios cuya relevancia no está establecida con el conocimiento actual y evidencia disponible. Las VUS no deben usarse para tomar decisiones clínicas, ni para estudios familiares, aunque su clasificación puede cambiar con el tiempo.

Predisposición no es diagnóstico. La penetrancia es variable: heredar una variante indica un riesgo aumentado, no una certeza, y la magnitud de ese riesgo depende del gen, del sexo y de otros factores.

El resultado afecta a toda la familia. Una variante hereditaria implica a hermanos, hijos y otros parientes. Por eso el proceso exige información previa, consentimiento informado y respeto al derecho de cada persona a saber, y también a no saber.

Todo ello es la razón de que este estudio no se plantee nunca como una prueba aislada, sino dentro de un proceso de asesoramiento genético antes y después del análisis.